Quando o mais terrível e narcisista vilão de Gotham, Roman Sionis (Ewan McGregor), e seu braço direito, Victor Zsasz (Chris Messina), começam a caçar a jovem Cassandra Cain (Ella Jay Basco), a cidade é virada de cabeça para baixo em busca da garota. Os caminhos de Arlequina (Margot Robbie), Caçadora (Mary Elizabeth Winstead), Canário Negro (Jurnee Smollett-Bell) e a policial Renée Montoya (Rosie Perez) se encontram e o quarteto improvável não tem escolha a não ser derrubar Roman.